患者，男性，50岁，东北农民

血尿、黑便、关节肿痛40天

40天前患者因右下肢肌痛服“小活络丹及止痛片”，2天后出现血尿，呈洗肉水样，伴尿频、尿急，尿量增多，并有黑便、牙龈出血，无瘀斑、关节肿痛。停上述药物，医院给予氨甲苯酸(止血芳酸)及输注血浆后，症状缓解。1个月前患者发现其右髋关节肿痛，伴乏力、头晕；次日关节肿胀处皮下大片瘀斑，并迅速蔓延到踝部；多次输注新鲜冰冻血浆及止血芳酸等药物治疗后，右下肢瘀斑有所消退；但是1周来患者左髋关节再次出现类似症状。

●以下哪项问诊对本病例不重要？

1.既往有无出血病史？

2.有无药物或毒物接触史？

3.家族中有无类似出血性疾病史？

4.有无基础疾病？

5.有无生育史？

●以下哪项检查对于本病例的诊断无价值？

1.血常规

2.血小板功能检查

3.凝血酶原时间(PT)和活化部分凝血活酶时间(APTT)

4.尿常规

5.肝肾功能

患者为中年男性，主要表现为急性反复广泛出血。问诊中一定要重点询问既往有无出血病史，如果既往有过类似发作，还要重点询问发作的次数、发作的时间、每次发作有无诱因，以及如何能缓解；阳性既往出血史往往提示一些慢性病继发出血或先天性出血疾病。部分药物和毒物同样可以诱发出血，所以也要重点询问。出血患者的家族史同样十分重要，因为相当多的出血性疾病为遗传性疾病，如果家族史阳性则还要重点询问先证者，绘制家族患病图形。一些基础疾病如肝肾疾病也可以造成广泛出血。而生育史对于出血性疾病意义不大。

患者既往体健，无出血病史，无类似疾病家族史，否认其他药物和毒物接触史。入院查体：神志清楚，中度贫血貌；口腔黏膜、舌体可见出血点，全身皮肤散在淤斑。双臀部髋关节处肿胀伴压痛(+)，张力高，皮面可见大片淤斑，双踝关节肿胀，无压痛。心肺和腹部查体无特殊阳性发现。

在出血性疾病的鉴别诊断中，主要有三大类疾病：①血小板因素，如血小板数目减少(如特发性血小板减少性紫癜)和血小板功能异常(如长期服用阿司匹林后的出血倾向)；②凝血功能异常，如凝血因子缺乏(如血友病)，抗凝物质存在(如应用肝素)；③血管因素，如过敏性紫癜。血常规检查可以明确有无血小板数目的减少，而血小板功能检查可以除外血小板数目正常但功能异常的疾病；PT和APTT可以反映出有无凝血功能异常，PT是反映外源性凝血途径异常的指标，而APTT是内源性凝血途径异常的指标；尿常规对出血性疾病的诊断无价值；肝肾功能的检测可以发现有无肝脏疾病和肾脏疾病，严重的肝病和肾病患者都会出现不同程度的凝血障碍。

血常规白细胞11.37×/L，血红蛋白77g/L，血小板×/L；血肝肾功能：丙氨酸转氨酶(ALT)43U/L，天冬氨酸转氨酶(AST)31U/L，白蛋白(Alb)3.9g/L，总胆红素(Tbil)1.24mg/dL，直接胆红素(Dbil)0.32mg/dL，乳酸脱氢酶(LDH)U/L，肌酐(Cr)0.75mg/dl，尿素氮(BUN)21.9mg/dl；电解质等正常；PT不凝，APTT62.5s，纤维蛋白原(Fbg).5mg/dl。HBsAg和HCV-Ab阴性。

给予患者1:1血浆纠正后复查：PT12.1s，APTT29s。同时查ANA、抗dsDNA抗体、ACL均阴性；LA正常。查第二因子(FII)8.1%；第五因子(FV)%；第七因子(FVII)活性5.1%；第八因子(FVIII)活性.8%；第九因子(FIX)6%；第十因子(FX)活性7.4%；第十一因子(FXI)活性%；第十二因子(FXII)活性63%。

追问患者病史中无慢性腹泻史，无长期服用抗生素病史，但可能有不明确的鼠药接触史。送外院查血和尿的毒物筛查阴性。

考虑患者的获得性依赖维生素K凝血因子异常症诊断明确，但是患者无常见的导致获得性依赖维生素K凝血因子异常症的疾病，如慢性肠道和胆道疾病，无慢性肝脏疾病，无长期服用抗生素和抗凝药物等，那么到底是什么原因造成的获得性依赖维生素K凝血因子异常呢？我们考虑该患者为东北农民，长期在家务农，有可能接触到灭鼠药，尽管发病40天后的血和尿的毒物筛查阴性，但仍高度怀疑为灭鼠药中毒。

新鲜冰冻血浆和全血都能提供上述所缺失的凝血因子，但是它们的作用都不持久，患者在外院已多次补充血浆，但仍反复发作。静脉内补充维生素K1可补充体内维生素K不足，增加维生素K依赖性凝血因子的合成和活性，从而改善凝血功能。止血芳酸是一种纤溶抑制物，患者无纤溶异常，故对止血无效。糖皮质激素常用于免疫性血小板减少症和自身免疫病相关的凝血功能异常的治疗，同时它有部分增强毛细血管抵抗力和减低通透性的作用，但是不能增加相关凝血因子的合成和活性。

入院后给予患者维生素K～50mg/d静脉滴入治疗3天后，患者出血症状明显缓解，未再有新鲜出血；血肿明显吸收，复查PT14.9s；APTT43.7s；INR1.47。

因为类似“毒鼠强”的神经毒性灭鼠药物对人体有高度毒性，这类急性灭鼠药已经逐渐被禁止使用，取而代之的是对鼠类适口性好,毒力具有选择性且有特效解毒剂的慢性灭鼠药，即抗凝血灭鼠药。按化学结构，抗凝血灭鼠剂分为香豆素类和茚满二酮类，前者如杀鼠灵、溴敌隆、大隆等；后者如敌鼠、敌鼠钠盐、氯敌鼠等。这些鼠药的作用机制都是干扰肝脏对维生素K的作用，抑制肝脏合成维生素K依赖凝血因子(FII、FVII、FIX和FX)，影响凝血酶原合成和致凝血时间延长；毒物并可直接损伤毛细血管壁，使得管壁通透性和脆性增加，从而导致慢性、进行性、广泛出血。这些药物的潜伏期都比较长，大多于食后第3～7天才开始出现症状，并有蓄积作用，且持续作用时间长。

维生素K1为治疗抗凝血灭鼠药中毒的特效药物，治疗原则是误服后如果无明显出血表现，且凝血酶原时间正常，可予一般对症治疗，并继续观察4～5d；如果有轻度异常，可予维生素K～20mg/d静脉滴入；对严重出血的患者：80～mg/d静脉滴入，出血好转后可渐减量，连续10～14d，直到凝血酶原时间恢复正常。严重出血时可以短期内使用新鲜全血或冷冻血浆，但它们的作用不持久。维生素K3、K4等合成药物对此类鼠药中毒无效。

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