非甾体消炎镇痛药(non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）NSAIDs是临床上最常用的镇痛药物之一，也是多种肌肉骨骼疼痛的一线用药，其不良反应主要与增加消化道出血、心血管栓塞、肝肾功损害事件的风险有关。NSAIDs以抑制PG生成为核心作用环节而产生抗炎、镇痛效应。而PG信号传递和COX活性在骨骼正常代谢、损伤修复和OP病理环境下均有着不可替代的调节作用，长期应用NSAIDs似乎可对OP造成负面影响。在NSAIDs的应用上目前存在一些争议，有大量研究发现NSAIDs可能干扰骨代谢、影响骨折愈合；也有系统评价称已发表的人体试验结果不能证明骨折术后接受NSAIDs镇痛治疗病人发生骨不连的概率增加。根据这些结果有学者建议，在高质量证据进一步确认NSAIDs对OP的影响前，短期内应用NSAIDs控制OPP应该仍是可选的。

LisowskaB,KossonD,DomarackaK.Positivesandnegativesofnonsteroidalanti-inflammatorydrugsinbonehealing:Theeffectsofthesedrugsonbonerepair[J].DrugDesDevelTher,,12:-.

BorgeatA,OfnerC,SaporitoA,etal.Theeffectofnonsteroidalanti-inflammatorydrugsonbonehealinginhumans:Aqualitative,systematicreview[J].JClinAnesth,,49:92-.

2.阿片类药物

阿片类药物作为强效镇痛剂，是中重度非NP控制的首选药物。为在老年病人的慢性疼痛管理中，因为避免了潜在的器官损伤风险，使用弱阿片类药物或小剂量强阿片类药物似乎比NSAIDs安全。但长期使用阿片类药物的病人骨密度(bonemineraldensity,BMD)下降程度比使用对乙酰氨基酚者更为显著，且可增加跌倒和骨折的风险。这可能与阿片类药物的多种机制有关：①阿片类药物的眩晕、镇静等中枢不良反应；②通过直接作用影响骨代谢：阿片类药物与OB的阿片受体结合，可显著下调骨钙素的表达，降低OB活性；③通过间接作用影响骨代谢：阿片类药物作用于下丘脑-垂体-性腺轴，导致性腺功能低下、性激素分泌减少，通过内分泌系统使骨量降低。其中某些药物的上述负面作用似乎更轻一些，另一种具有双重机制的中枢性镇痛药—他喷他多(tapentadol)，可能是OPP需要长期镇痛时潜在的理想选择，其具有μ受体激动和去甲肾上腺素再摄取抑制两种机制，具有比传统阿片类药物不良反应小、内分泌系统影响轻，而长期疗效与吗啡、羟考酮相似的特点。3.抗OP药物抗OP药物按机制可分为抗骨吸收药和促骨形成药，常用的抗骨吸收药物包括双膦酸盐类(bisphosphonate,Bps)、激素替代治疗(hormonereplacementtherapy,HRT)、选择性雌激素受体调节剂(selectiveestrogenreceptormodulator,SERMs)、降钙素、RANKL抑制剂等，促骨形成药目前只有特立帕肽一种。在使用中发现这些药物通过共同和/或不同的机制，对OP病人产生明显的镇痛作用。（1）抗骨吸收药物双膦酸盐类是最常用的抗骨吸收药物，是绝经后OP病人的一线治疗用药，同时也是男性OP病人的首选药物，其严重不良反应包括下颌骨坏死和不典型股骨骨折，但非常罕见。Bps治疗可以显著缓解骨折及非骨折所致的OPP，提高生活质量。这种镇痛的机制与Bps的抗骨吸收作用有关，Bps可直接抑制OC的分化与活化、诱导OC凋亡，可减少微环境中因骨吸收活动而堆积的H+和ATP，减少对TRPV1、ASICs和P2X等伤害感受性受体的激活和敏化。目前常用的Bps（如阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸、唑来膦酸等）属于含氮Bps(N-Bps)。非含氮Bps(non-N-BPs)包括依替膦酸(etidronate)和氯膦酸盐(clodronate)等，无致骨坏死的不良反应，但由于抗骨破坏效应远不如N-BPs，现已很少用于OP的治疗。最近的研究发现，non-N-BPs具有更强的镇痛效应，其镇痛剂量小于抗骨破坏剂量，并且这种效应与抗骨破坏作用无关。氯膦酸盐是一个高选择性的囊泡膜核苷酸转运体(vesicularnu-cleotidetransporter,VNUT)阻滞剂，可阻止突触前膜释放ATP，减少嘌呤能受体P2X、P2Y和P1腺苷受体的激活，从而减少炎性痛和NP信号的产生和传递；氯膦酸盐的抗NP作用甚至比加巴喷丁起效更快、作用更强、持续更久，还可改善炎症性代谢紊乱状态。基于non-N-BPs的独特性质应该重新考虑它们在OP和OPP治疗中的地位。

HRT与SERMs：雌性激素的降低与增龄可导致抗氧化应激能力减弱、免疫系统活性降低、炎症水平增加等，是绝经后OP的重要致病因素。由于HRT可导致血栓、癌变、心血管风险增加等不良反应，现多被SERMs取。SERMs（如雷洛昔芬、他莫昔芬）选择性激动骨骼上的雌激素受体，可减少骨吸收、同时减轻病人的疼痛、改善生活质量。除抑制骨吸收而产生的镇痛效应外，还有研究发现SERMs可抑制TRPV1及TRPA1、TRPM2（TRP超家族中的另两个亚家族成员）的激活，减少Ca2+内流、减少外周痛觉神经元氧化与损伤。

降钙素(calcitonin)：降钙素由甲状腺滤泡旁细胞分泌，对骨代谢与钙、磷代谢起生理性调节作用。在OP的治疗领域，降钙素是一类经典有镇痛作用的抗骨吸收药物。其镇痛机制与促进β-内啡肽、调节5-羟色胺(5-Hydroxytryptamine,5-HT)能系统以及特殊的电压门控钠通道调节有关。

RANKL抑制剂：地诺单抗(denosumab)，亦称迪诺塞麦、狄诺塞麦、地舒单抗等，是一种在国外已广泛使用的抗骨吸收药物。同样地，除阻止骨丢失、预防骨折外，无论伴或不伴有脊柱脆性骨折，地诺单抗治疗都显著改善病人的疼痛，甚至缓解程度高于双膦酸盐治疗组。地诺单抗是一种单克隆抗体，对核因子-κB(nuclearfactor-κB,NF-κB)受体活化因子配体(receptoractivatorofNF-κBligand,RANKL)有高度亲和力，可与RANKL特异性结合，减少RANKL与其受体—OC前体细胞上的NF-κB受体活化因子(RANK)的结合，抑制RANKL-RANK-OPG（护骨素）信号通路对OC的激活，发挥强大的抗骨吸收作用，从而通过降低H+及ATP等的水平减少疼痛信号产生。地诺单抗也存在与Bps相似的不良反应，地舒单抗目前已在国内上市。

（2）特立帕肽(teriparatide)特立帕肽是目前唯一确认可促骨形成并用于临床的药物，是人内源性甲状旁腺激素的活性片段，可直接刺激OB活性并增加钙吸收、减少钙排泄、促进骨形成，降低OP病人再次骨折风险，缓解中到重度疼痛。通常认为，这种镇痛效应与特立帕肽促进骨形成、稳定骨结构有关。这种效应还与特立帕肽下调了白细胞介素(interleukin,IL)-1β、IL-6和肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor,TNF-α)的表达有关。

KongM,ZhouC,ZhuK,etal.12-monthteriparatidetreatmentreducesnewvertebralvompressionfracturesincidenceandbackpainandimprovesqualityoflifeafterpercutaneouskyphoplastyinosteoporoticwomen[J].ClinIntervAging,,14:-.DohkeT,IbaK,HanakaM,etal.Teriparatiderapidlyimprovespain-likebehaviorinovariectomizedmiceinassociationwiththedownregulationofinflammatorycytokineexpression[J].JBoneMinerMetab,,36(5):-.

（3）维生素D(vitaminD)维生素D和钙剂都是OP防治中的基础营养补剂，其中维生素D的主要活性形式1,25-二羟维生素D3，有调节钙转运和磷酸盐代谢的作用。有证据表明与单用雷洛昔芬治疗的绝经后OP病人相比，联合维生素D治疗组可获得更明显的疼痛缓解和生活质量改善。除作为营养补剂以外，现已认识到维生素D缺乏与多种疼痛性疾病相关，补充维生素D可缓解疼痛，并可能是通过免疫调节和炎症抑制等作用而产生镇痛效能，但其应用剂量等问题还尚未明确。

OhtaH,HamayaE,TaketsunaM,etal.QualityoflifeinJapanesewomenwithpostmenopausalosteoporosistreatedwithraloxifeneandvitaminD:Posthocanalysisofapostmarketingstudy[J].CurrMedResOpin,,31(1):85-94.Helde-FranklingM,Bj?rkhem-BergmanL.VitaminDinpainmanagement[J].IntJMolSci,,18(10):-

转载请注明原文网址：http://www.xyyhd.com/jbjc/19607.html